Миеломная болезнь

Миеломная болезнь (множественная миелома) — В-клеточная опухоль, характеризующаяся патологической пролиферацией В-клеток конечной стадии дифференцировки (плазматическая клетка). Она составляет 10% от всех гематологических опухолей, ежегодная заболеваемость 3—5 на 100 тыс. человек.

Патогенез.

Ионизирующее излучение увеличивает частоту заболеваемости. Иммуноглобулины, или гамма-глобулины, составляющие большинство глобулинов, вырабатываются плазматическими клетками после их антигенной стимуляции. Каждая плазматическая клетка способна к синтезу единственного эпитоп-определенного антитела с каппа- или лямбда-легкой цепью. В отличие от моноклональных антител, поликлональные антитела являются гетерогенными по изотипу, специфичности и типу легкой цепи. Моноклональные иммуноглобулины (М-протеины) имеют идентичный тип легкой цепи и эпитоп. Антигенная специфичность белков М часто не идентифицируема, но, как считается, они направлены к антигенам, с которыми пациент встречался в прошлом.

При доброкачественных формах моноклональных гаммапатий пролиферация плазматических клеток контролируется (возможно, иммунной системой), и клинические симптомы отсутствуют, доброкачественные моноклональные гаммапатии выявляются у 5% здоровоых людей в возрасте от 22 до 55 лет, достигая 10% в возрасте старше 80 лет. У 80% лиц с выявленным М-градиентом его концентрация в сыворотке очень низка и не превышает 5 г/л.

Бесконтрольный и беспредметный синтез моноклонального иммуноглобулина подразумевает опухолевую трансформацию отдельной клетки-предшественницы. Характерными множественными хромосомными нарушениями при миеломной болезни являются моносомия 13-й хромосомы, трисомии хромосом 3, 5, 7, 9, 11, 15 и 19. Часто наблюдаются структурные нарушения хромосомы 1 без специфического локуса дефекта; 14q32(локyc IgH) в 20—40% случаев; 11q13(локус протоонкогена BCL—1) в 20% случаев, в основном это транслокация t(11;14)(q13;q32); интерстициальные делеции de113q14 в 15% случаев и de18q24 в 10% случаев.

Время удвоения опухолевой массы для множественной миеломы, основанное на увеличении белка М в 2 раза, составляет около 6 мес, но это время неизменно увеличивается по мере увеличения массы опухоли. Максимальное число плазматических клеток, при котором болезнь еще не проявляется клинически, составляет приблизительно 1 -1010 клеток.

От опухолевой трансформации клетки-предшественницы до клинических проявлений болезни имеется доклиническая стадия продолжительностью 20—30 лет. При опухолевой трансформации плазматическая клетка приобретает опухолевые свойства — способность прорастать костную ткань, почки, формируя клиническую картину распространенной многоочаговой опухоли, что и отражено в названии болезни. В небольшом проценте случаев плазматические клетки пролиферируют локально (солитарная плазмацитома). Такие опухоли тоже связаны с секрецией М-протеина и у большинства пациентов (даже получавших адекватную терапию) со временем развивается явная клиническая картина множественной миеломы.

Симптоматика.

Клинические проявления миеломной болезни обусловлены пролиферацией плазматических клеток (иногда с признаками атипизма) и с секрецией моноклонального иммуноглобулина. Присутствие моноклонального М-протеина в сыворотке или в моче отмечается в 99% случаев миеломной болезни. В связи с дисбалансом синтеза иммуноглобулинов обычно имеется избыток легких цепей, которые фильтруются и катаболизируются в почках и обнаруживаются в моче.

Скопления плазматических клеток обнаруживаются преимущественно в костях. Иногда поражаются экстрамедуллярные зоны — верхние дыхательные пути, легкие, яички, кишечник, щитовидная железа. Наиболее характерно поражение плоских костей таза, черепа, позвоночника, что вызывает болевой синдром и компрессионные переломы позвонков, патологические переломы ребер и других длинных костей. Боли в костях могут быть первым проявлением множественной миеломы и отмечаются более чем у 70% больных. Повреждения костей обычно характеризуются как «перфоративные» остеолитические очаги, что обусловлено секрецией плазматическими клетками факторов, активирующих остеокласты, которые лизируют костную ткань. У некоторых пациентов очевидный при рентгенографии системный остеопороз при микрорадиографии или компьютерной томогра­фии (КТ) оказывается трабекулярным разрушением кости. Повреждения кости при множественной миеломе лучше всего выявляются при обычном рентгенологическом исследовании или КТ. Радионуклидное сканирование при отсутствии активности остеобластов не информативно. Изредка наблюдаются остеосклеротические повреждения. Наиболее тяжелое осложнение поражения костей — экстрадуральное сдавление спинного мозга. Это экстренная ситуация, требующая незамедлительной диагностической миелографии или магнитнорезонансной томографии (МРТ), назначения кортикостероидов и лучевой терапии. При компрессии спинного мозга необходима быстрая хирургическая помощь — ламинэктомия и декомпрессия. Другим сиедствием костных поражений при множественной миеломе является гиперкальциемия. Она отмечается более чем у 30% пациентов и в значительной степени обусловлена фактором, активирующим остеокласты, что приводит к резорбции кости. Гиперкальциемию усугубляют нарушение функции почек и гипоальбуминемия, низкая физическая активность больных. Часть М-протеинов могут связывать кальций, таким образом защищая больного от гиперкальциемии.

У 60% больных обнаруживается анемия, нередко встречаются и другие цитопении. Позже, в ходе болезни, цитопении — неизменное явление и обычно они связаны с прогрессией заболевания и лечением. Типичные проявления миелодисплазии можно заметить после длительной терапии алкилирующими (мельфалан) препаратами, иногда (у 2—6% больных) она приводит к развитию острого лейкоза (обычно миеломонобластного).

У небольшого числа больных в периферической крови обнаруживаются многочисленные плазматические клетки, т.е. наблюдается картина плазмоклеточного лейкоза. Эти больные часто страдают миеломной болезнью с секрецией IgE, но это может быть терминальной стадией болезни у пациентов с другими типами моноклонального Ig. Имеются сообщения о том, что миеломная болезнь и de novo развившийся плазмабластный лейкоз — генетически различные заболевания.

При исследовании сывороточных иммуноглобулинов обнаруживается значительное снижение уровней других иммуноглобулинов у более 90% больных. Это одна из причин восприимчивости пациентов с множественной миеломой к инфекциям, которые являются одной из главных причин смерти при этой патологии. Часто инфекции обусловлены капсулообразующей грамположительной и грамотрицательной флорой — Pneumococcus и Haemophilus influenzae. Отмечено, что спектр инфекционных болезней у этих пациентов в последние годы изменился в связи с большим количеством инфекций, вызываемых грамотрицательной флорой. Нейтрофилы при множественной миеломе дефектны, это проявляется в их патологическом хемотаксисе и миграции. Клеточный иммунитет при множественной миеломе обычно нормален.

Органом, наиболее часто поражаемым при миеломной болезни, является почка (50% случаев). Поражение почек обусловлено нефротоксичностью легких цепей, гиперкальциемией, гиперурикемией и отложением амилоида. Основными локусами повреждения в почке являются почечные канальцы и клубочки. Находящиеся в плазме крови легкие цепи фильтруются через почки и повторно поглощаются и катаболизируются в канальцах. Повреждение клеток канальцев ведет к образованию белковых цилиндров. Развивается воспаление с последующим фиброзом и почечной недостаточностью — «миеломная почка».

Острая почечная недостаточность при моноклональной гаммапатии с высокой степенью вероятности свидетельствует о множественной миеломе. Этиология почечной недостаточности многофакторна: дегидратация, инфекция, гиперкальциемия и использование йодсодержащего контраста могут внести свою лепту в ее развитие. В 50% случаев почечная недостаточность обратима, особенно когда поражение почечных канальцев не обширно. Гломерулярные повреждения вызваны депонированием каппа-цепей и развиваются постепенно с течением болезни.

Наиболее повреждающим и продолжительным является действие парапротеина — депонирование амилоида, обнаруживаемое в почках, сердце, печени, селезенке, коже, мышцах, языке и желудочно-кишечном тракте. Амилоид состоит из свободных легких цепей, чаще всего лямбда-типа. При неадекватно высокой секреции избыточное количество легких цепей собирается внутри плазматических клеток в нитчатые включения, ультраструктурно идентичные амилоиду. Амилоид нерастворим, устойчив к протеолизу и часто вызывает необратимое повреждение жизненно важных органов. Средняя продолжительность жизни пациентов с множественной миеломой, осложненной амилоидозом, составляет 6:—8 мес.

Нарушения коагуляции объясняются неопределенными взаимодействиями между М-белком и факторами свертывающей системы крови и (или) тромбоцитами. Диффузная кожно-слизистая кровоточивость обычно сопутствует синдрому повышенной вязкости. Наиболее частыми лабораторными находками у пациентов с множественной миеломой являются увеличенное время кровотечения, по причине «окутывания» и блокады рецепторов поверхности тромбоцита, и удлинение тромбинового времени, объясняемое вмешательством в механизм полимеризации фибрина. Несмотря на эти расстройства, клинически очевидные кровотечения нечасты. В единичных случаях М-протеин имеет специфичность к фактору Виллебранда или фактору VIII и вызывает гемморрагический диатез.

Некоторые из М-протеинов нерастворимы при низкой температуре и называются «криоглобулинами». Присутствие криоглобулинов вызывает синдром Рейно, ишемию пальцев и даже гангрену

Диагностика.

Общий анализ крови. Возможны небольшая анемия, лейкопения, тромбоцитоз, увеличение СОЭ. Иногда в периферической крови могут обнаруживаться 1—2 плазматические клетки.

Биохимический анализ крови: гипонатриемия, гиперкальциемия (вследствие нарушения экскреции и остеолизиса), повышение содержания креатинина, мочевины, ЛДГ. Повышение сывороточного белка выше 80 г/л за счет фракции глобулинов.

При иммунохимическом исследовании крови и мочи наиболее часто определяют парапротеин класса IgG, другие классы (IgA, IgD, IgE) встречают реже.

Общий анализ мочи: повышение относительной плотности, протеинурия, гематурия, в осадке могут быть цилиндры.

Пункция косщного мозга. Плазмацитоз (>12% плазматических клеток в биоптате); плазматические клетки — с широкой, интенсивно синей цитоплазмой (которая может быть вакуолизирована), с четкими границами и округлым или овальным эксцентричным ядром. Ядерный хроматин имеет характерный «колесовидный» рисунок.

Рентгенологическое исследование костей выявляет зоны лизиса костной ткани, особенно при вовлечении в процесс длинных трубчатых костей. В костях черепа часто обнаруживают ограниченные литические поражения без признаков склероза и границ реактивного воспаления. Возможны компрессионные переломы позвоночника с остеофитозом или экстрадуральным сдавлением спинного мозга.

Нет участников каталога связанных с данным видом заболевания.